Das Gebäude, das das Museum San Marco beherbergt, welches seine Pforten 1869 öffnete, ist eines der ältesten Gebäude des Dominikanerordens, das dem Architekten Michelozzo umgesetzt wurde und – bevor es Museum wurde – restauriert und vergrößert werden mußte. Das Gebäude war 1443 fertiggestellt und gilt als eines der wichtigsten Gebäude dieser Zeit, in dem sich die eifrigsten Gläubigen versammelten.
Das Museum bietet seinen Besuchern ein Beispiel für das perfekte Instandhalten eines Konvents des 15. Jahrhunderts. Der Komplex besitzt Werke von einem der wichtigsten Dominikaner namens Angelico, der mit eng Michelozzo zusammenarbeitete, gerade als dieser mit seinen Schülern ein aufsteigender Stern war.
Einer der bedeutensten Schätze die dieses Museum beherbergt, ist eine große Handschriftensammlung, die sich in der großen hauseigenen Bibliothek befindet. Zudem gibt es Räumlichkeiten in Erdgeschoss, in denen viele wertvolle und gut erhaltenen Objekte des 16. Jahrhundert aufbewahrt werden.
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